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Identifizierung eines oxidierenden Stoffes, der aus einem klinischen Spritzengummistopfen austritt

Polymere Einwegmaterialien werden zunehmend in verschiedenen biopharmazeutischen Verarbeitungsschritten eingesetzt.Dies ist vor allem auf ihr breites Anwendungsspektrum und die damit verbundene Flexibilität und Anpassungsfähigkeit zurückzuführen, aber auch auf ihre relativ geringen Kosten und darauf, dass eine Reinigungsvalidierung nicht erforderlich ist.[1][2]

Im Allgemeinen werden unter normalen Einsatzbedingungen migrierende chemische Verbindungen als „auslaugbare Stoffe“ bezeichnet, während Verbindungen, die unter übertriebenen Laborbedingungen migrieren, oft als „extrahierbare Stoffe“ bezeichnet werden.Das Vorkommen von auslaugbaren Stoffen könnte insbesondere im Hinblick auf die medizinische Industrie Anlass zu größerer Besorgnis geben, da therapeutische Proteine ​​oft anfällig für strukturelle Veränderungen sind, die möglicherweise durch das Vorhandensein der Kontaminanten verursacht werden, wenn diese reaktive funktionelle Gruppen tragen.[3][4]Das Auslaugen aus Verabreichungsmaterialien kann als hohes Risiko angesehen werden, obwohl die Kontaktdauer im Vergleich zur Langzeitlagerung des Produkts möglicherweise nicht sehr lang ist.[5]
In Bezug auf regulatorische Anforderungen besagt der US-amerikanische Code of Federal Regulations Titel 21, dass Herstellungsgeräte[6] sowie Behälterverschlüsse[7] die Sicherheit, Qualität oder Reinheit eines Arzneimittels nicht beeinträchtigen dürfen.Um die Produktqualität und die Patientensicherheit zu gewährleisten, muss daher das Auftreten dieser Verunreinigungen, die aus der großen Menge an DP-Kontaktmaterialien stammen können, während aller Verarbeitungsschritte, während der Herstellung, Lagerung und endgültigen Verabreichung, überwacht und kontrolliert werden.
Da Verabreichungsmaterialien im Allgemeinen als Medizinprodukte eingestuft werden, bestimmen und bewerten Lieferanten und Hersteller das Vorkommen chemischer Migranten oft anhand der beabsichtigten Verwendung eines bestimmten Produkts, z. B. bei Infusionsbeuteln, die nur die wässrige Lösung enthalten, z. B. 0,9 % (w /v) NaCl, wird untersucht.Es wurde jedoch zuvor gezeigt, dass das Vorhandensein von Formulierungsbestandteilen mit solubilisierenden Eigenschaften, wie etwa dem therapeutischen Protein selbst oder nichtionischen Tensiden, die Migrationstendenz unpolarer Verbindungen im Vergleich zu einfachen wässrigen Lösungen verändern und verstärken kann.[7][8] ]
Ziel des vorliegenden Projekts war es daher, potenziell austretende Verbindungen aus einer häufig verwendeten klinischen Spritze zu identifizieren.Daher haben wir simulierte Auslaugbarkeitsstudien im Einsatz mit wässrigem 0,1 % (Gew./Vol.) PS20 als DP-Ersatzlösung durchgeführt.Die erhaltenen Lösungen für auslaugbare Stoffe wurden durch standardmäßige analytische Ansätze für extrahierbare Stoffe und auslaugbare Stoffe analysiert.Die Spritzenkomponenten wurden zerlegt, um die primäre Freisetzungsquelle für auslaugbare Stoffe zu identifizieren.[9]
Während einer Studie zu in Gebrauch befindlichen auslaugbaren Stoffen an einer klinisch verwendeten und CE-zertifizierten Einwegspritze wurde eine potenziell krebserregende41 chemische Verbindung, nämlich 1,1,2,2-Tetrachlorethan, in Konzentrationen über dem von ICH M7 abgeleiteten analytischen Bewertungsschwellenwert (AET) nachgewiesen ).Es wurde eine gründliche Untersuchung eingeleitet, um den enthaltenen Gummistopfen als primäre TCE-Quelle zu identifizieren.[10]
Tatsächlich konnten wir eindeutig zeigen, dass TCE nicht aus dem Gummistopfen auslösbar war.Darüber hinaus ergab das Experiment, dass eine bisher unbekannte Verbindung mit oxidierenden Eigenschaften aus dem Gummistopfen austrat, die DCM zu TCE oxidieren konnte.[11]
Um die auslaugende Verbindung zu identifizieren, wurden der Gummistopfen und sein Extrakt mit verschiedenen Analysemethoden charakterisiert. Verschiedene organische Peroxide, die als Polymerisationsinitiatoren bei der Herstellung von Kunststoffmaterialien verwendet werden können, wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, DCM zu TCE zu oxidieren. Zur eindeutigen Bestätigung der intakten Luperox⑧ 101-Struktur als oxidierende auslaugbare Verbindung wurde eine NMR-Analyse durchgeführt.Ein methanolischer Kautschukextrakt und ein methanolischer Referenzstandard Luperox 101 wurden zur Trockne eingedampft.Die Rückstände wurden in Methanol-d4 rekonstituiert und mittels NMR analysiert.Somit wurde bestätigt, dass der Polymerisationsinitiator Luperox⑧101 der oxidierende auslaugbare Stoff des Gummistopfens der Einwegspritze ist.[12]
Mit der hier vorgestellten Studie möchten die Autoren das Bewusstsein für die Neigung zum Auslaugen von Chemikalien aus klinisch verwendeten Verabreichungsmaterialien schärfen, insbesondere im Hinblick auf das Vorhandensein „unsichtbarer“, aber hochreaktiver Auslaugenchemikalien.Die Überwachung von TCE könnte daher ein vielseitiger und praktischer Ansatz zur Überwachung der DP-Qualität über alle Verarbeitungsschritte hinweg sein und so zur Patientensicherheit beitragen.[13]

Verweise

[1] Shukla AA, Gottschalk U. Einwegtechnologien für die biopharmazeutische Herstellung.Trends Biotechnologie.2013;31(3):147-154.

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[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. Initiativen der Arbeitsgruppe „Leachables and Extractables“ des Product Quality Research Institute (PQRI) für parenterale und ophthalmologische Arzneimittel (PODP).PDA] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430-447.

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[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. Quantitative Charakterisierung von Leachables-Senken in der biopharmazeutischen Weiterverarbeitung.Eur J Pharmaceut Sci.2020;143: 1 05069.

[6] Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde der Vereinigten Staaten (FDA).21 CFR Sec.211.65, Gerätebau.Überarbeitet ab 1. April 2019.

[7] Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde der Vereinigten Staaten (FDA).21 CFR Sec.211.94, Arzneimittelbehälter und -verschlüsse.Überarbeitet ab 1. April 2020.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. Verwendung binärer Ethanol/Wasser-Modelllösungen zur Nachahmung der Wechselwirkung zwischen einem Kunststoffmaterial und pharmazeutischen Formulierungen.[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057.

[9] BioPhorum Operations Group BPOG.Best-Practice-Leitfaden für die Prüfung extrahierbarer Bestandteile von polymeren Einwegkomponenten, die in der biopharmazeutischen Herstellung verwendet werden.BioPhorum Operations Group Ltd (Online-Publikation);2020.

[10] Khan TA, Mahler HC, Kishore RS.Wichtige Wechselwirkungen von Tensiden in therapeutischen Proteinformulierungen: eine Übersicht.FurJ Pharm Riopharm.2015;97(Pt A):60- -67.

[11] Gesundheitsministerium der Vereinigten Staaten, Food and Drug Administration FDA, Center for Drug Evaluation and Research CDER, Center for BiologicsEvaluation and Reseach CBER.Leitfaden für die Industrie – Bewertung der Immunogenität

[12] Bee JS, Randolph TW, Carpenter JF, Bishop SM, Dimitrova MN.Auswirkungen von Oberflächen und auslaugbaren Stoffen auf die Stabilität von Biopharmazeutika.J Pharmaceut Sci.2011;100 (10):4158- -4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.Der Abbau der Polysorbate 20 und 80 und sein möglicher Einfluss auf die Stabilität von Biotherapeutika.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.